Clarificări pe marginea petiției de „oprire imediată” a studiilor de fază 3 privind vaccinurile împotriva COVID-19

 

Petiția inițiata de Dr. Wolfgang Wodarg și Dr. Michael Yeadon către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) pentru oprirea imediată a studiului de fază3 al BioNTech – Pfizer conține o serie de afirmații nesusținute științific, al căror scop pare să fie mai degrabă acela de a influența opinia publică și nu atât decizia autorităților de reglementare.

Argumentul principal al inițiatorilor petiției este că determinarea eficacității vaccinului, așa cum este definită în protocolul de studiu, nu este calculată prin metode potrivite, și că vaccinul poate fi periculos.

Dată fiind importanța reducerii presiunii pe sistemul medical și a efectelor pandemiei, în majoritatea studiilor clinice aflate în faze avansate în acest moment, măsura primară a eficacității este prevenția dezvoltării COVID-19 (a bolii, nu a infecției cu SARS-CoV-2) și nu reducerea transmisiei, lucru ce ar fi mult mai dificil de dovedit într-o perioada scurtă de timp. În general, limitarea transmiterii patogenului poate fi dovedită abia în momentul utilizării vaccinului pe scară largă, după obținerea autorizației de punere pe piață.

Protocolul de studiu clinic pentru BNT162b2 definește ca țintă primară reducerea frecvenței bolii simptomatice în cazul voluntarilor vaccinați în comparație cu cei care au primit placebo (ser fiziologic) și presupune diagnosticul clinic (prezența simptomelor) urmat de confirmarea de laborator prin RT-qPCR  (1).

Afirmația inițiatorilor petiției, potrivit căreia rata mare de eroare a testelor RT-qPCR ar putea influența semnificativ rezultatele studiului nu poate fi susținută. Chiar dacă am lua în considerare o rată mult mai mare de rezultate fals pozitive decât cea menționată în petiție, rezultatele nu ar putea fi influențate într-un mod semnificativ. Dacă rata de cazuri fals pozitive ale testului RT-qPCR ar fi de 5%, ar însemna că 8 cazuri din grupul placebo și 0 sau 1 cazuri din grupul vaccinat sunt fals pozitive, iar aceasta ar scădea eficiența vaccinului de la > 95% la > de 94.8%.

De asemenea, semnatarii petiției susțin că polietilen glicolul (PEG), prezent în formularea vaccinului BNT162b2, determină apariția de anticorpi la 70% din oameni, fără ca aceștia sa își dea seama și că această reacție imună ar putea conduce la apariția unui răspuns alergic potențial fatal la un vaccin care conține PEG. PEG este folosit pe scară largă în industria alimentară ca aditiv și ca stabilizant într-un număr mare de produse farmaceutice cu administrare injectabilă de foarte mulți ani (în scopul prelungirii duratei de viață a substanței active) într-o cantitate mult mai mare decât cea prezentă într-un vaccin, iar utilizarea acestuia și siguranța sunt atent monitorizate de Agenția Europeană a Medicamentului (2).

Dacă într-adevăr riscul de reacție alergică cu consecințe severe ar fi atât de mare precum susțin inițiatorii petiției, acest lucru ar fi fost observat deja pentru medicamentele cu PEG deja în uz de mai mulți ani. În plus, acest risc ar fi fost evident încă din studiile de fază 1 și 2, în care vaccinul a fost administrat la sute de voluntari.

În ceea ce privește afirmația cum că vaccinul este periculos, sunt lansate două ipoteze în respectiva petiție.

Prima problemă ridicată este cea a exacerbării bolii în prezența anticorpilor non-neutralizanți dobândiți în urma vaccinării. Acest fenomen a fost, într-adevăr, descris în cazul infecției cu virusul SARS-CoV, și argumentarea acestei ipoteze are la bază similaritatea constatată între diversele tipuri de coronavirus (3,4). Dar, se impun cel puțin două clarificări. În primul rând, studiile preclinice pe animale (primate non-umane) desfășurate pentru vaccinurile candidate împotriva SARS-CoV-2 care se bazează pe tehnologia ARN mesager arată că nivelurile de anticorpi anti-proteină Spike (inclusiv neutralizanți) sunt cel puțin similare cu cele obținute după infecția naturală și nu s-a constatat exacerbarea bolii în urma vaccinării (5, 6). În al doilea rând,  deși există similarități între SARS-CoV-2 și alte coronavirusuri, în special SARS-CoV, nu există dovezi că fenomenul de exacerbare indus de anticorpi ar fi prezent în cazul SARS-CoV-2 până în momentul de față. Acest fenomen nu a fost constatat nici în cazul pacienților care au primit plasmă provenită de la persoane convalescente, care conține niveluri diferite de anticorpi.  Acest lucru e susținut de un studiu în care au fost evaluați 20.000 de pacienți cu boală severă cărora li s-a administrat plasmă (7).

A doua ipoteză lansată în petiția anterior menționată se referă la posibilitatea ca vaccinarea împotriva COVID-19 cu BNT162b2 să aibă drept consecință pe termen neprecizat infertilitatea. Conform autorilor, întrucât syncitina-1 (care este esențială pentru formarea placentei) prezintă un grad de similaritate cu proteina Spike a virusului SARS-CoV-2, anticorpii obținuți în urma vaccinării ar reacționa încrucișat cu syncitina-1, împiedicând, astfel, formarea placentei.

Pentru a înțelege de ce teoria nu este validă, vă recomandăm să urmăriți argumentele de mai jos.

Retrovirusurile endogene umane (HERV) s-au integrat în genomul uman prin infectarea celulelor germinale în urmă cu milioane de ani, secvențe ale acestor virusuri fiind integrate în genomul uman. Syncitina-1 este o glicoproteină codificată de una dintre aceste secvențe ale HERV, este implicată în formarea placentei și se găsește la nivelul acesteia (8, 9). Proteina Spike a coronavirusurilor mediază pătrunderea virusului în celulele gazdă și are rol determinant în declanșarea răspunsului imun al gazdei infectate (10).

Vaccinurile împotriva COVID-19 pe bază de ARN mesager urmăresc sintetizarea în organismul uman a acestei proteine Spike, în lipsa infecției cu virusul SARS-CoV-2, pentru a construi imunitate (11). Având în vedere că vaccinurile împotriva COVID-19 declanșează în organismul uman un răspuns imun similar celui declanșat de infecția cu virusul SARS-CoV-2, dacă ipoteza din petiția menționată ar fi adevărată, atunci ar fi trebuit să se constate o rată crescută a avorturilor în rândul gravidelor infectate cu virusul SARS-CoV-2, pentru că este declanșat răspunsul imun în mod natural în urma infecției. Acest lucru nu a fost demonstrat până în prezent prin studii științifice. Studiile științifice au arătat că infecția cu virusul SARS-CoV-2 în primul trimestru de sarcină nu predispune la avort (12).

Surse suplimentare de informare:

  1. https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf
  2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/propylene-glycol-used-excipient-report-published-support-questions-answers-propylene-glycol-used_en.pdf
  3. Lee, W.S., Wheatley, A.K., Kent, S.J. et al. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat Microbiol 5, 1185–1191 (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00789-5;
  4. Liu, L. et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight 4, e123158 (2019).
  5. N Engl J Med 2020;383:1544-55. DOI: 10.1056/NEJMoa2024671
    (https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2024671?articleTools=true)
  6. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.08.280818v1.full.pdf
  7. Joyner, M. J. & Wright, R. S. Safety update: COVID-19 convalescent plasma in 20,000 hospitalized patients. Mayo Clin. Proc. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.06.028 (2020).
  8. Xiuling Wang, Jin Huang, Fan Zhu Human Endogenous Retroviral Envelope Protein Syncytin-1 and Inflammatory Abnormalities in Neuropsychological Diseases. Front Psychiatry, 2018; 9:422.
  9. Holder BS. Syncytin 1 in the human placenta. Placenta, 2012; 33(6): 460-466
  10. Fang Li. Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins. Annu Rev Virol, 2016; 3(1): 237-261
  11. Centers for Disease Control and Prevention. Understanding mRNA COVID19 Vaccines, 2020. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
  12. Cosma S, Carosso A, Cusato J, Borella F, Carosso M, Bovetti M, et al. Coronavirus disease 2019 and first-trimester spontaneous abortion: a case-control study of 225 pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 2020. doi: 10.1016/j.ajog.2020.10.005